В 1960-1961 годах преподавал физику в Университете Тафтса (Tufts University, США).

В 1961-1962 годах — доцент кафедры физики в Университете Тафтса.

С 1962 года по 1964 год был научным сотрудником по физике Принстонского университета (Princeton University).

C 1964 года работает в Массачусетском технологическом институте, в 1967-1973 годы — доцент, с 1973 по 2001 год — профессор физики.

С 2001 года является почетным профессором Массачусетского технологического института, а также адъюнкт-профессором Университета штата Луизиана (Louisiana State University).

Райнер Вайсс известен своими новаторскими измерениями спектра космического излучения микроволнового фона, изобретениями монолитного кремниевого болометра и детектора гравитационных волн лазерного интерферометра. Он является соучредителем и интеллектуальным руководителем проекта COBE (микроволновый фон).

Райнер Вайсс стал сооснователем (вместе с исследователями Кипом Торном и Барри Бэрришем) лазерно-интерферометрической гравитационно-волновой обсерватории LIGO, что помогло экспериментально обнаружить гравитационные волны.

Вайсс является членом Национальной академии науки, Американской ассоциации содействия развитию науки, Американского физического общества, Американской академии искусств и наук, Американского астрономического общества, Нью-Йоркской академии наук.

Среди его многочисленных наград — несколько премий НАСА (1983, 1990, 1991), премия Эйнштейна Американского физического общества (2007), премия Грубера (2006, 2016).

Основные работы связаны с изучением характеристик космического фонового излучения, и интерферометрическими наблюдениями гравитационных волн. Провёл пионерские измерения спектра реликтового излучения. Был одним из советников НАСА в проекте СОВЕ (премия Грубера совместно с Дж. Мазером).

Изобрёл интерферометрический детектор гравитационных волн. Один из основателей научной коллаборации LIGO, занимающейся регистрацией гравитационных волн. В феврале 2016 был одним из четырёх учёных, которые на специальной пресс-конференции объявили о первом непосредственном наблюдении гравитационных волн, сделанном в сентябре 2015.

В 2016 вместе с Кипом Торном и Рональдом Древером получил специальную Премию по фундаментальной физике, Премию Грубера, Премию Шао, Премию Кавли за регистрацию гравитационных волн. В 2007 получил премию Эйнштейна (с Р. Древером).

В 2017 году Райнер Вайсс совместно с Барри Бэришем и Кипом Торном был удостоен Нобелевской премии по физике за «решающий вклад в детектор LIGO и наблюдение гравитационных волн».