С 1975 года 1976 года Калашников преподавал в Новосибирском государственном техническом университете, а с 1976 по 1979 год — обучался в аспирантуре Институте психологии АПН СССР.

С 1979 по 1985 год работал в ПО «Красногорский завод им. С. А. Зверева» на должности начальника бюро новых методов кадровой работы социально-психологической службы.

С 1980 по 1988 год Сергей Калашников числился доцентом, заведующим кафедрой управления Московского государственного технического университета им. Н. Э. Баумана.

С 1985 по 1988 год Калашников занимал должность начальника отдела Министерства оборонной промышленности СССР.

В 1988 году окончил Академию народного хозяйства при Совете министров СССР. С 1988 по 1992 год Сергей Калашников работал заведующим кафедрой научных основ управления, а затем проректором по науке Института повышения квалификации руководящих работников Министерства химической и нефтеперерабатывающей промышленности СССР.

С 1990 по 1993 год Калашников возглавлял АО «Торговый дом «Нефтехим».

С 1992 по 1993 год Сергей Калашников являлся генеральным директором Международной ассоциации защиты от безработицы и бедности

В 1997 году Калашников окончил Дипломатическую академию МИДа России.

Сергей Калашников — заслуженный экономист Российской Федерации, кандидат психологических наук и доктор экономических наук.

В 1993 году Сергей Калашников был избран депутатом Государственной Думы первого созыва по списку партии ЛДПР.

В 1995 году Калашников вновь избрался депутатом Госдумы. Во втором созыве он занимал пост председателя думского комитета по труду и социальной защите.

С 1994 по 1998 год Калашников являлся председателем постоянной комиссии по социальной политике Межпарламентской Ассамблеи государств — участников СНГ.

25 сентября 1998 года указом президента РФ Бориса Ельцина Сергей Калашников назначен на пост министра труда и социального развития Российской Федерации.

Сергей Калашников пробыл министром почти два года. Он успел поработать в правительствах Евгения Примакова, Сергея Степашина и Владимира Путина.

18 мая 2000 года Сергей Калашников был отстранен от должности министра.

С 2000 по 2003 год Сергей Калашников являлся заместителем Государственного секретаря — членом Постоянного Комитета Союзного государства.

С 2003 по 2008 год Калашников — директор Департамента социального развития Аппарата Правительства РФ (с 26 апреля 2004 года — Департамента социального развития и охраны окружающей среды).

Указом Президента РФ от 27 октября 2007 года Калашников получил звание действительного государственного советника РФ 1 класса.

С марта 2008 года по январь 2010 года Сергей Калашников занимал пост председателя Фонда социального страхования РФ.

В сентябре 2011 года на съезде ЛДПР Сергей Калашников был выдвинут кандидатом в депутаты Государственной Думы шестого созыва. В декабре 2011 года Калашников был избран депутатом. В Госдуме он возглавил комитет по охране здоровья.

За время работы в Госдуме внес около 70 законопроектов, среди которых: «О негосударственных пенсионных фондах», «О ветеранах», «Об организации государственного пенсионного страхования в Российской Федерации», «Об упорядочении заработной платы работников бюджетной сферы», «О занятости населения в Российской Федерации, О коллективных договорах и соглашениях», «Об основах бытового обслуживания населения в Российской Федерации», «Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний». В шестом созыве Госдумы неоднократно критиковал проблему «перевода часовых стрелок».

В сентября 2015 года, после выборов местной власти в Брянской области Калашников был выдвинут в верхнюю палату парламента от губернатора Брянской области Александра Богомаза, который является членом фракции «Единая Россия». Вопрос о том, кто станет приемником Сергея Калашникова, еще не решен.

Тем временем, Сергей Калашников не спешит принимать поздравления. Он подтвердил, что действительно выдвинут в Совет Федерации от команды губернатора Брянской области, но заметил, что кроме него на позицию сенатора претендуют еще два кандидата.