В 1991—1996 годах в администрации Ярославской области: председатель комитета по делам молодёжи, госсекретарь, заместитель, первый заместитель губернатора.

В 1996—2000 годах председатель Государственной думы Ярославской области, одновременно по должности член Совета Федерации Федерального Собрания Российской Федерации.

В 1999 г. баллотировался в губернаторы от партии «Яблоко», членом которой состоял, но проиграл действующему губернатору А. И. Лисицыну, после чего на 7 лет покинул регион.

В 2000—2007 годах заместитель полномочного представителя Президента РФ в Уральском федеральном округе.

После отставки А. Лисицына — губернатор Ярославской области (2007—2012). После этого назначения старший сын губернатора возглавил Ярославский филиал Промсвязьбанка, а спустя некоторое время младший сын Вахрукова возглавил регионального монополиста энергосбыта — ОАО «Ярославская сбытовая компания».

28 апреля 2012 года досрочно отправлен президентом Д. А. Медведевым в отставку, его обязанности были возложены на заместителя губернатора Ярославской области Сергея Ястребова.

17 января 2013 года назначен заместителем министра регионального развития РФ.

6 декабря 2013 года назначен помощником секретаря Совета Безопасности РФ. 14 декабря освобождён от должности заместителя министра регионального развития РФ.

Награды

Орден Почёта (4 июня 2008) — за большой вклад в социально-экономическое развитие области и многолетнюю добросовестную работу
Почётная грамота Президента Российской Федерации (1 октября 2010)
Благодарственное письмо Министерства спорта, туризма и молодёжной политики РФ
Почётная грамота Совета Федерации Федерального Собрания Российской Федерации
Орден РПЦ святого благоверного князя Даниила Московского II степени (12 сентября 2010).

Критика

В 2007 г. журналисты телекомпании «Рен ТВ» показали документальный фильм, посвященный деятельности секты «Радастея». Журналисты подвергли резкой критике заместителя полпреда президента России в Уральском федеральном округе Сергея Вахрукова, который подписал документ, рекомендующий властям регионов, входящих в УрФО, содействовать работе «Радастеи». Письмо в пользу секты было подписано С. Вахруковым в тот момент, когда полномочный представитель президента Пётр Латышев находился в отпуске, а Сергей Алексеевич временно исполнял обязанности представителя президента России.

В октябре 2010 года С. А. Вархуков выступил с заявлением о передаче Ростовского кремля Русской православной церкви и выселении музейных фондов музея-заповедника «Ростовский кремль» в новое, ещё не построенное, здание и создании в помещениях кремля архиерейской резиденции и «Всероссийского центра венчания и крещения». Этот проект, однако, вызвал критику со стороны интернет-общественности, а также отдельных специалистов по охране и изучению объектов искусства.