В 1986—1991 годах — секретарь комитета ВЛКСМ завода; первый секретарь Горьковского обкома ВЛКСМ.

В 1991—1997 годах — работал в сфере предпринимательства, финансов и бизнеса: генеральный директор акционерного общества «Концерн АМК»; председатель правления банка «Гарантия»; президент нефтяной компании «НОРСИ-ОЙЛ».

В 1997—1998 годах — первый заместитель министра, министр топлива и энергетики Российской Федерации.

Правительство Кириенко
С апреля по август 1998 года — Председатель Правительства Российской Федерации. Кириенко был назначен исполняющим обязанности главы Правительства после отставки кабинета Виктора Черномырдина. Государственная Дума дважды — 10 и 17 апреля 1998 года — отказывала в согласии на утверждение Кириенко на посту Председателя Правительства. Только 24 апреля, после третьего голосования по его кандидатуре, Кириенко 251 голосом был утверждён Государственной Думой в должности Председателя Правительства РФ (после 3-го отказа Президент имеет право распустить Думу). В тот же день Ельцин подписал Указ Президента о назначении Кириенко Председателем Правительства.

При формировании правительства единственным заметным изменением стало резкое сокращение числа вице-премьеров и упразднение должностей Первых заместителей Председателя Правительства. Должности Заместителей Председателя Правительства получили Борис Немцов, Олег Сысуев и Виктор Христенко. Определенной сенсацией стало назначение при перестановках в Правительстве 22 июля 1998 на должность Министра промышленности и торговли представителя КПРФ Юрия Маслюкова.

Кириенко вместе с Борисом Немцовым и Анатолием Чубайсом стал известен как «молодой реформатор», пытавшийся реализовать в России масштабные экономические реформы либерального толка. Проведение реформ фактически было подорвано резким снижением экспортных цен на нефть, которое привело к нестабильности на финансовых рынках и удорожанию обслуживания государственного долга РФ.

17 августа 1998 года кабинет Кириенко после отказа[источник не указан 1408 дней] МВФ предоставить кредитную линию прекратил выплаты по купонам ГКО-ОФЗ, фактически объявив первый в мировой экономической истории дефолт по внутреннему долгу, был отправлен в отставку Президентом РФ.

Результатом проведённого дефолта стала ликвидация пирамиды ГКО-ОФЗ, снижение государственных расходов на обслуживание долга, но также и спад производства и доходов населения, острый банковский кризис, скачок инфляции, сильное падение обменного курса рубля. Отдалённым результатом стало масштабное импортозамещение и увеличение конкурентоспособности внутреннего производства, ставшие начальным звеном в экономическом подъёме 2000-х годов. В народе недолгое четырёхмесячное премьерство Кириенко ассоциируется только с кризисом 1998 года, приведшим к массовому обнищанию населения, и закрепившимся за ним прозвищем «Киндер-сюрприз».[3]

После двукратной блокировки Государственной Думой РФ кандидатуры В. С. Черномырдина на пост нового главы Правительства под давлением парламентского большинства было сформировано правительство Е. М. Примакова.

Дальнейшая карьера

Сергей Кириенко и Дмитрий Медведев
В 1999 году — кандидат в мэры Москвы (11,2 % голосов, второй результат после переизбранного Юрия Лужкова), лидер списка Союза правых сил на выборах в Государственную Думу. Список получил 8 процентов и занял четвёртое место. Накануне выборов Кириенко от имени СПС встретился с премьер-министром России В. В. Путиным и передал ему программу блока, подготовленную перед выборами.

В 1999—2000 годах — депутат Государственной Думы. Лидер фракции «Союз правых сил» в Государственной Думе Федерального Собрания Российской Федерации.

С 18 мая 2000 года — полномочный представитель Президента Российской Федерации в Приволжском федеральном округе.

С 2001 года — председатель Государственной комиссии Российской Федерации по химическому разоружению.

14 ноября 2005 года уволен с должности полномочного представителя в результате кадровых перестановок, проведённых президентом. 15 ноября назначен главой Федерального агентства по атомной энергии России (Росатома).

12 декабря 2007 года освобождён от занимаемой должности в связи с переходом на другую работу — генерального директора Государственной корпорации «Росатом», созданной на базе агентства.

Действительный государственный советник Российской Федерации 1 класса (2000)

В 2010 году в рейтинге высших руководителей газеты «Коммерсантъ» занял V место в номинации «Электроэнергетика».

В 2010 году доход главы «Росатома» составил 18 млн рублей.

Деятельность в области спорта
Обладатель четвёртого дана айкидо.
В 2005 году избран председателем Национального совета айкидо России (Президент «Федерации Айкидо „Айкикай России“»).
С момента основания в 2005 году — Сопредседатель Российского Союза боевых искусств (совместно с Ю. П. Трутневым).

Награды
Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени (24 ноября 2010) — за большой вклад в развитие атомной промышленности и многолетнюю эффективную государственную службу
Орден Почёта (12 декабря 2005) — за заслуги в укреплении российской государственности и многолетнюю добросовестную работу
наградное оружие — именной гладкоствольный карабин «Сайга-12»
Медаль Анатолия Кони
Почётная грамота Президента Российской Федерации (8 июня 2016 года) — за большой вклад в работу по сохранению архитектурного ансамбля Свято-Троицкой Сергиевой Лавры, подготовку и проведение праздничных мероприятий, посвящённых 700-летию со дня рождения преподобного Сергия Радонежского
Орден святого благоверного князя Даниила Московского I степени (РПЦ, 2014 год) — во внимание к помощи Свято-Троицкой Сергиевой лавре и в связи с 700-летием со дня рождения преподобного Сергия Радонежского
Орден преподобного Сергия Радонежского I степени (РПЦ, 2003)
Орден преподобного Серафима Саровского I степени (РПЦ, 2012)
Орден преподобного Серафима Саровского II степени (РПЦ, 2006)
Орден Почёта (Армения, 2012 год).

Семья
Женат. Дети — Владимир и Любовь, младшая дочь Надежда 2002 года рождения.